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プレセデックス

<局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静>

第Ⅲ相無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験(国内硬膜外・
脊髄くも膜下麻酔下非挿管手術時鎮静試験)[成人]13)

試験概要

目的:モニタリング監視下での硬膜外麻酔又は脊髄くも膜下麻酔による非挿管手術時に鎮静を必要とする患者を対象として、プレセデックスの有効性と安全性を検討した。
対象:手術予定時間が30分を超えると予想される待機的なモニタリング監視下での硬膜外麻酔又は脊髄くも膜下麻酔による非挿管手術時に鎮静が必要となる患者119例(国内12施設)
方法:プレセデックスの投与は、初期投与0.4μg/kg/時注)、初期負荷投与1.5μg/kg/時注)、3μg/kg/時注)又は6μg/kg/時10分間の静脈内持続投与に続き、0.2~0.7μg/kg/時の範囲で維持投与速度を調節した。治験薬投与開始前に硬膜外麻酔又は脊髄くも膜下麻酔を行い、治験薬投与開始から15分以上経過し、目標鎮静レベル(OAA/Sスコア≦4)に到達したことを確認後、手術を開始した。投与中の目標OAA/Sスコアは3~4とした。なお、必要に応じて鎮静のためにプロポフォール、鎮痛のためにフェンタニルを投与できることとした。
有効性主要評価項目:治験薬投与中にプロポフォールの追加投与を必要としなかった症例の割合
有効性副次評価項目:治験薬投与中に必要としたプロポフォールの投与頻度、OAA/Sスコアの推移
解析計画:有効性の評価は、プレセデックス初期負荷6μg/kg/時群とプラセボ群の比較から順に解析を行う閉手順を採用した。主要評価項目は、麻酔方法で調整したMantel-Haenszel検定を用い、副次評価項目は、麻酔方法で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定を用いた。

Observer's Assessment of Alertness/Sedation(OAA/S)スコア14)

スコアリングに際しては、4つの評価カテゴリーのうち、最も鎮静レベルが深いスコア(最も小さい値)をOAA/Sスコアとみなす。

評価カテゴリー複合
スコア
反応性話し方顔の表情目の状態
普通の口調の呼名に
対して直ちに反応する
正常正常明瞭、眼臉下垂なし5
(覚醒)
普通の口調の呼名に
対して無気力に反応する
やや遅い
又は不明瞭
軽度の弛緩生気がない又は
軽度の眼臉下垂
(目の半分未満)
4
大声での呼名又は呼名の
繰り返しに対して反応する
ろれつが回らない
又は極めて遅い
顕著な弛緩
(顎が緩んでいる)
生気がない及び
顕著な眼臉下垂
(目の半分以上)
3
軽くつつく又は
揺すると反応する
言葉はほぼ聞き取れない2
軽くつつく又は
揺すっても反応しない
1
(深い睡眠)

有効性評価項目

主要評価項目 治験薬投与中にプロポフォールの追加投与を必要としなかった症例の割合

<結 果>
治験薬投与中にOAA/Sスコア≦4に到達及び維持するためにプロポフォールの追加投与を必要としなかった症例の割合は、プラセボ群で22.7%(22例中5例)、プレセデックス初期投与0.4μg/kg/時群注)で13.0%(23例中3例)、初期負荷1.5μg/kg/時群注)で45.8%(24例中11例)、初期負荷3μg/kg/時群注)で68.0%(25例中17例)、初期負荷6μg/kg/時群で80.0%(25例中20例)であり、プラセボ群に対し、初期負荷3μg/kg/時群注)及び初期負荷6μg/kg/時群で有意に高い結果が得られました〔麻酔方法で調整したMantel-Haenszel検定(閉手順によるプラセボ群と各プレセデックス群との比較)、それぞれp=0.003、p<0.001〕。

副次評価項目 治験薬投与中に必要としたプロポフォールの投与頻度

<結 果>
治験薬投与中にOAA/Sスコア≦4に到達及び維持するために必要としたプロポフォールの投与頻度(1回当たり0.2mg/kgボーラス投与、平均値±S.D.)は、プラセボ群で5.1±4.7回、プレセデックス初期投与0.4μg/kg/時群注)で3.7±3.4回、初期負荷1.5μg/kg/時群注)で1.9±2.3回、初期負荷3μg/kg/時群注)で0.8±1.5回、初期負荷6μg/kg/時群で0.5±1.2回でした。

副次評価項目 OAA/Sスコアの推移

<結 果>
OAA/Sスコアの平均値が安定して≦4になったのは、初期負荷投与を行ったプレセデックス初期負荷6 μg/kg/時群、初期負荷3μg/kg/時群注)、初期負荷1.5μg/kg/時群注)で、それぞれ15分後、25分後、25分後であったのに対し、維持投与量から開始した初期投与0.4μg/kg/時群注)では50分後でした。

副作用

本試験において、プレセデックス群では97例中82例(84.5%)に副作用が認められ、その主なものは呼吸抑制39例(40.2%)、徐脈35例(36.1%)、低血圧32例(33.0%)、高血圧11例(11.3%)、低酸素症9例(9.3%)でした。プラセボ群では22例中16例(72.7%)に副作用が認められ、その主なものは呼吸抑制10例(45.5%)、徐脈6例(27.3%)、低血圧5例(22.7%)でした。いずれの群にも重篤な副作用は認められませんでした。

13)丸石製薬株式会社 社内資料:第Ⅲ相無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験
(国内硬膜外・脊髄くも膜下麻酔下非挿管手術時鎮静試験)(承認時評価資料)
14)Chernik DA, et al.: J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 244-51[SED00008]

注)承認用法・用量 -抜粋-

2.局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静
通常、成人には、デクスメデトミジンを6μg/kg/時の投与速度で10分間静脈内へ持続注入し(初期負荷投与)、続いて患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、維持量として0.2~0.7μg/kg/時の範囲で持続注入する(維持投与)。なお、患者の状態に合わせて、投与速度を適宜減速すること。

用法・用量に関連する使用上の注意 -抜粋-

(3) 成人においては鎮静の維持開始速度は0.4μg/kg/時の速度を目安とし、初期負荷から維持への移行を慎重に行うこと。また、維持速度は0.7μg/kg/時を超えないこと。[海外臨床試験において、0.7μg/kg/時を超えて投与した場合に呼吸器系、精神神経系及び心血管系の有害事象の発現率が増加することが報告されている。]

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