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プレセデックス

<集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静>

第Ⅲ相単一群非盲検試験(国内試験)[小児]10)

試験概要

目的:集中治療下で鎮静を必要とする小児患者を対象に、プレセデックスの有効性と安全性を検討した。
対象:集中治療下で人工呼吸管理を行い、鎮静を必要とする修正在胎45週以上17歳未満の小児患者63例(国内12施設)
方法:プレセデックスの投与注1)は、初期負荷投与は行わず0.2μg/kg/時で静脈内持続投与を開始し、修正在胎(在胎週数+出生後週数)45週以上6歳未満では0.2~1.4μg/kg/時、6歳以上17歳未満では0.2~1.0μg/kg/時の範囲で投与速度を調節した。なお、投与期間は待機手術症例では6時間以上、内科ICU症例では24時間以上とし、最長28日間とした。また、必要に応じて鎮静のためにミダゾラム、鎮痛のためにフェンタニルを投与できることとした。
有効性主要評価項目:治験薬投与開始から投与24時間あるいは人工呼吸終了(投与24時間以内に人工呼吸を終了した場合)までにミダゾラムの追加投与を必要としなかった症例の割合
有効性副次評価項目:治験薬投与開始から投与24時間あるいは人工呼吸終了(投与24時間以内に人工呼吸を終了した場合)までにフェンタニルの追加投与を必要としなかった症例の割合、目標鎮静レベル(State Behavioral Scale (SBS)が人工呼吸中は−2~0、抜管後は−1~0)を維持した時間及びその割合、及び抜管後から治験薬投与終了までに目標鎮静レベルを維持した時間及びその割合
解析計画:主要評価項目は、FASを対象に該当期間中ミダゾラムの投与を必要としなかった症例の割合とその95%信頼区間(95%CI)を算出し、下側95%信頼限界を有効性判定基準(40%)と比較した。副次評価項目は、該当期間中フェンタニルの投与を必要としなかった症例の割合とその95%CIを算出した。また、目標鎮静レベル範囲内の合計時間及びその割合では、該当期間を対象に、合計時間、目標鎮静レベル範囲内の合計時間、及び目標鎮静レベル範囲内の合計時間を合計時間で除して算出した割合をそれぞれ要約した。なお、年齢による層別解析を行った。
FAS:少なくとも1回治験薬が投与されたすべての被験者

State Behavioral Scale(SBS)11)

−3反応なし自発的な呼吸努力がみられない
咳をしない、もしくは吸引時のみ咳き込む
侵害刺激に反応しない
ケア提供者に注意を向けることができない
[侵害刺激を含む]いかなる処置にも苦痛を示さない
動かない
−2侵害刺激に反応自発呼吸だが、まだサポートされた呼吸である
吸引/体位変換時に咳き込む
侵害刺激に対し反応がみられる
ケア提供者に注意を向けることができない
侵害的な処置を嫌がりそうだ
動かない/時折四肢を動かす、もしくは体をずらす
−1やさしいタッチ
もしくは声に反応
自発呼吸だが、サポートされない呼吸は無効である
吸引/体位変換により咳き込む
タッチ/声に反応する
注意を払うことができるが、刺激をやめると眠ってしまう
処置に苦痛を示す
刺激をやめ、慰めるようなタッチや呼びかけを行うと落ち着くことができる
時折四肢を動かす、もしくは体をずらす
0覚醒し、
おとなしく
している
ことが
できる
自発呼吸で有効な呼吸をしている
体位変換時に咳き込む/時々自発的に咳き込む
声に反応する/外的な刺激なしで反応する
ケア提供者に自発的に注意を向ける
処置を嫌がる
刺激をやめ、慰めるようなタッチや呼びかけを行うと落ち着くことができる
時折四肢を動かす、もしくは体をずらす/体動が増加する(落ち着きがない、もぞもぞとしている)
1落ち着きが
なく、
おとなしく
している
ことが
難しい
自発呼吸で有効な呼吸をしている/人工呼吸器での呼吸が困難である
時折、自発的に咳き込む
声に反応する/外的な刺激なしで反応する
いつの間にか寝入る/ケア提供者に自発的に注意を向ける
安全でない行動が時々ある
5分間試しても、相変わらずおとなしくすることができない/なだめることができない
体動の増加(落ち着きがない、もぞもぞとしている)
2不穏人工呼吸器での呼吸は困難であるかもしれない
自発的に咳き込んでいる
反応するために外的な刺激を必要としない
ケア提供者に自発的に注意を向ける
安全ではない(気管内チューブを噛む、ラインを引っぱる、一人にできない)
なだめることができない
体動の増加(落ち着きがない、もぞもぞとしているまたは左右にのたうち回る、足をばたつかせる)

有効性評価項目

主要評価項目 治験薬投与開始から投与24時間あるいは人工呼吸終了までにミダゾラムの追加投与を必要としなかった症例の割合(主要評価項目)(サブグループ解析)

<結 果>
鎮静作用の指標となる挿管中にミダゾラムの追加投与を必要としなかった症例の割合は77.8%(63例中49例)、95%CIは66.0~86.4%でした。この結果は、本試験の有効性判定基準である95%CI下限の40%を上回りました。また、各年齢群も同様の結果でした。

副次評価項目 治験薬投与開始から投与24時間あるいは人工呼吸終了までにフェンタニルの追加投与注2)を必要としなかった症例の割合(副次評価項目)(サブグループ解析)

<結 果>
挿管中にフェンタニルの追加投与を必要としなかった症例の割合は88.9%(63例中56例)、95%CIは78.5~94.8%でした。また、各年齢群も同様の結果でした。

副次評価項目 治験薬投与開始から投与24時間あるいは人工呼吸終了までの期間、抜管後から治験薬投与終了までの期間に目標鎮静レベルを維持した時間及びその割合(副次評価項目)(サブグループ解析)

<結 果>
治験薬投与開始から投与24時間あるいは人工呼吸終了までの期間、抜管後から治験薬投与終了までの期間に目標鎮静レベルを維持した時間及びその割合の中央値はそれぞれ3.00時間及び60.86%、7.95時間及び57.11%でした。各年齢群も同様の結果でした。

副作用

本試験において、63例中16例(25.4%)に副作用が認められ、その主なものは徐脈8例(12.7%)、低血圧5例(7.9%)、嘔吐4例(6.3%)、呼吸抑制2例(3.2%)でした。また、重篤な副作用は認められませんでした。

10)丸石製薬株式会社 社内資料: 小児を対象とした第Ⅲ相単一群非盲検試験(国内試験)(承認時評価資料)
11)Curley MA, et al.: Pediatr Crit Care Med 2006; 7(2): 107-14.

注1)承認用法・用量 -抜粋-

1.集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静
通常、6歳以上の小児には、デクスメデトミジンを0.2μg/kg/時の投与速度で静脈内へ持続注入し、患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、0.2~1.0μg/kg/時の範囲で持続注入する。通常、修正在胎(在胎週数+出生後週数)45週以上6歳未満の小児には、デクスメデトミジンを0.2μg/kg/時の投与速度で静脈内へ持続注入し、患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、0.2~1.4μg/kg/時の範囲で持続注入する。なお、患者の状態に合わせて、投与速度を適宜減速すること。

用法・用量に関連する使用上の注意 -抜粋-
【集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静】

(1) 小児において投与速度を上げる場合、上昇幅0.1μg/kg/時あたり3~4分あるいはそれ以上の時間で緩徐に調節すること。

(2) 小児においては初期負荷投与を行わないこと。[海外臨床試験において、初期負荷投与を行った場合に、高血圧の発現率が増加することが報告されている。]

(3) 本剤は人工呼吸中、離脱過程及び離脱後を通じて投与可能であるが、本剤の持続投与期間が小児においては24時間(1日間)を超える使用経験は少ないので、それを超えて鎮静が必要な場合には、患者の全身状態を引き続き慎重に観察すること。

注2)使用上の注意 2.重要な基本的注意 -抜粋-

(2) 本剤はα2受容体刺激作用に基づく鎮痛作用を有するため、他の鎮痛剤と併用する際には鎮痛剤の過量投与に注意すること。

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