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プレセデックス

<集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静>

第Ⅳ相製造販売後臨床試験
(国内プロポフォール対照比較試験)[成人]7)

試験概要

目的:プレセデックスの承認条件「本剤の本邦における臨床的位置付けを明確化するための市販後臨床試験を実施すること」に従い、抜管時及び抜管後のプレセデックスの有用性についてプロポフォールと比較検討した。
対象:心臓血管外科術後、ICUに入室し、人工呼吸管理を少なくとも4時間必要とし、鎮静が必要となる患者59例(国内13施設)
方法:プレセデックスを基本として鎮静管理を行う群(プレセデックス群)とプロポフォールを基本として鎮静管理を行う群(プロポフォール群)に無作為に割り付けた。プレセデックス群注1)では、初期負荷投与を行う場合には、最高6μg/kg/時10分間の静脈内持続投与に続いて0.4μg/kg/時で維持投与を開始し、初期負荷投与を行わない場合には0.7μg/kg/時で維持投与を開始した。維持投与は0.2~0.7μg/kg/時の範囲で投与速度を調節し、最長で24時間までとした。プロポフォール群では、プロポフォールを添付文書の記載に従い投与し、抜管前に投与を終了した。なお、必要に応じて鎮痛のためにフェンタニルを投与できることとした。
有効性主要評価項目:抜管前後に目標鎮静レベル(Richmond Agitation-Sedation Scale:RASS=0,-1,-2)を継続した症例の割合
有効性副次評価項目:抜管後に鎮静薬の追加投与が必要となった症例の割合、抜管後にフェンタニルが追加投与された症例の割合、抜管後に必要となったフェンタニルの追加投与量
安全性評価項目:有害事象、臨床検査、バイタルサイン、呼吸数評価による呼吸状態の安定性、SpO2
解析計画:施設で調整したMantel-Haenszel検定を主解析とした。抜管後に必要となったフェンタニルの追加投与量は施設で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定を主解析とした。

Richmond Agitation-Sedation Scale(RASS)8)

スコア用語説明
+4闘争的な状態あからさまに闘争的又は暴力的、医療スタッフに危険が差し迫る
+3高度興奮状態チューブ又はカテーテルを引っ張る又は取り除く、又は医療スタッフに対して攻撃的な行動をする
+2興奮状態頻繁に意味なく動く、又は人工呼吸器に同調しない
+1落ち着きがない状態不安又は心配そうであるが、動きは攻撃的でない又は活発ではない
0覚醒し静穏な状態
-1眠くうとうとした状態完全に覚醒していないが、声に反応し、視線を合わせて持続的に(10 秒以上)覚醒する
-2軽度鎮静状態声に反応し、視線を合わせて一時的に(10 秒以内)覚醒する
-3中等度鎮静状態声に反応して動くが、視線を合わせない
-4深い鎮静状態声に反応しないが、物理的刺激に反応し動く
-5覚醒不能状態声又は物理的刺激に反応しない

有効性評価項目

主要評価項目 抜管前後にRASS=0,-1,-2 を継続した症例の割合

<結 果>
抜管1時間前又はプロポフォール投与終了時のどちらか遅い時点から抜管1時間後までに目標鎮静レベル(RASS=0,-1,-2)を継続した症例の割合は、プレセデックス群で96.2%、プロポフォール群で34.6%であり、群間に有意差を認めました(施設で調整したMantel-Haenszel検定、p<0.001)。

副次評価項目 抜管後に鎮静薬の追加投与が必要となった症例の割合

<結 果>
抜管後に鎮静薬の追加投与を必要としなかった症例の割合は、プレセデックス群で100.0%、プロポフォール群で73.1%であり、群間に有意差を認めました(施設で調整したMantel-Haenszel検定、p=0.005)。

副次評価項目 抜管後にフェンタニルが追加投与された症例の割合注2)

<結 果>
抜管後にフェンタニルの追加投与を必要としなかった症例の割合は、プレセデックス群で80.8%、プロポフォール群で50.0%であり、群間に有意差を認めました(施設で調整したMantel-Haenszel検定、p=0.022)。

副次評価項目 抜管後に必要となったフェンタニルの追加投与量注2)

<結 果>
抜管後に必要となったフェンタニルの追加投与量(μg/kg)は、プレセデックス群で0.733±0.394μg/kg、プロポフォール群で2.441±0.680μg/kgであり、群間に有意差を認めました(施設で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定、p=0.041)。

安全性評価項目注3)

■収縮期血圧、拡張期血圧の推移

本試験では、プレセデックス群で初期負荷投与が行われた症例がほとんどなかったため、初期負荷投与時に認められる一過性の血圧上昇はみられませんでした注3)

■心拍数の推移

■呼吸数の推移

■動脈血酸素飽和度(SpO2)の推移

*1:人工呼吸中の平均投与時間(プレセデックス群6.2時間、プロポフォール群7.7時間)
*2:治験薬の平均総投与時間(プレセデックス群18.7時間、プロポフォール群7.3時間)
※試験方法は試験概要をご参照ください。

副作用

本試験において、プレセデックス群では安全性解析対象となった42例中6例(14.3%)に副作用が認められ、その主なものは血圧低下2例(4.8%)、悪心2例(4.8%)でした。プロポフォール群では安全性解析対象となった38例中3例(7.9%)に副作用が認められ、その内訳は呼吸不全1例(2.6%)、呼吸系ガス交換障害1例(2.6%)、血圧低下1例(2.6%)でした。いずれの群においても重篤な副作用は認められませんでした。

†添付文書では、「低血圧」として記載されています。

7)丸石製薬株式会社 社内資料:第Ⅳ相製造販売後臨床試験(国内プロポフォール対照比較試験)(承認時評価資料)
8)Sessler CN, et al.: Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1338-44.

注1) 承認用法・用量 -抜粋-

1.集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静
通常、成人には、デクスメデトミジンを6μg/kg/時の投与速度で10分間静脈内へ持続注入し(初期負荷投与)、続いて患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、維持量として0.2~0.7μg/kg/時の範囲で持続注入する(維持投与)。また、維持投与から開始することもできる。なお、患者の状態に合わせて、投与速度を適宜減速すること。

用法・用量に関連する使用上の注意 -抜粋-

(3) 成人においては鎮静の維持開始速度は0.4μg/kg/時の速度を目安とし、初期負荷から維持への移行を慎重に行うこと。また、維持速度は0.7μg/kg/時を超えないこと。[海外臨床試験において、0.7μg/kg/時を超えて投与した場合に呼吸器系、精神神経系及び心血管系の有害事象の発現率が増加することが報告されている。]

注2) 使用上の注意 2. 重要な基本的注意 -抜粋-

(2) 本剤はα2受容体刺激作用に基づく鎮痛作用を有するため、他の鎮痛剤と併用する際には鎮痛剤の過量投与に注意すること。

注3) 用法・用量に関連する使用上の注意 -抜粋-

(2) 成人においては本剤の初期負荷投与中に一過性の血圧上昇があらわれた場合には、初期負荷投与速度の減速等を考慮すること。[本剤の末梢血管収縮作用により一過性の血圧上昇があらわれることがある。]

使用上の注意 2. 重要な基本的注意 - 抜粋-

(4) 本剤の初期負荷投与中にあらわれる一過性の血圧上昇に対しては、投与速度の減速を考慮する必要があるが、重大な血圧上昇があらわれた場合には、さらに適切な処置を行うこと。

(5) 本剤の投与により低血圧、徐脈等があらわれるおそれがある。特に迷走神経の緊張が亢進している患者であらわれやすい。患者の観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。

(6) 本剤投与中はバイタルサインの変動に注意して循環器系に対する観察及び対応を怠らないこと。

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